近年来众多研究都显示糖尿病患者癌症风险更高。
比如，最近一项涉及全球2000万人群的研究，同样发现糖尿病是导致男女特定部位癌症的危险因素，包括口腔癌、胃癌、肾癌、肝癌、白血病等。
但是其中的机制却一直不清楚，糖尿病究竟如何勾搭上了癌症？
近日，来自复旦大学生物医学研究院施扬/石雨江教授团队从表观遗传学出发，发现正是高血糖状态在“捣乱”，还顺带解释了为何服用二甲双胍的糖尿病患者癌症风险低于使用其它降糖药物的患者。
这篇以《葡萄糖通过AMPK介导的对TET2蛋白的磷酸化调控揭示了糖尿病与癌症内在关联的新通路》为题的论文登上了顶级期刊《自然》
癌症是全球第二大死因。据估计，1/4女性和1/3的男性在一生中都可能患上癌症，而且在未来几十年里，发病率还会继续上升。
而糖尿病也不是省油的灯（看下图）↓↓↓这其中，1/4的糖尿病患者在中国（1.144亿，全球最多）。
全球及各地区2017年、2045年糖尿病患病人数的估计（20~79岁）
据报道，全球每11名成年人中就有1人患有糖尿病，约500万人死于糖尿病，12%的全球卫生支出用于治疗糖尿病及其并发症。
而当这两种疾病联手时，大概能上天了。它们究竟是如何联系在一起的？
高血糖状态是关键，启动癌症风险通路
这事儿说来话长，先从我们体内有一群抑癌基因讲起（顾名思义，可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因），其中有个很不错的基因叫TET2蛋白。
它可以催化DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）向5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）修饰的转化，（这个不重要，重要的是）研究发现，TET2活性下降会导致一些癌症患者的5hmC水平下降。
而研究团队发现，糖尿病患者体内5hmC水平也会降低。
正常状态（蓝色）与高血糖状态（红色）下5hmC的水平
通过细胞实验，研究人员发现高血糖水平会显著抑制身体内AMPK蛋白激酶的活性，导致TET2Ser99磷酸化与TET2蛋白稳定性降低，以减少TET2蛋白催化生成5-hmC。当5hmC减少，意味着肿瘤发生的可能性也随之增大。
来源复旦大学官网
简单来讲，就是高血糖环境→抑制AMPK活性→TET2稳定性下降&5hmC水平下降。
老骥伏枥，“降糖大佬”二甲双胍竟能防癌？
既然高血糖状态启动了这条癌症风险的通路，那把血糖控制到正常水平不就安全了？
确实如此！而且必须是降糖界的老大——二甲双胍（Metformin），其它降糖药还不顶用。在小鼠实验中，研究人员发现二甲双胍可以通过AMPK-TET2通路抑制肿瘤生长。（这似乎解释了为何众多研究都发现服用二甲双胍降糖的患者，癌症风险低于其他人群。）
不过，想用二甲双胍来预防癌症，研究人员表示还为时尚早，我们需要更多的临床试验。但可以确定的是，高血糖状态肯定不行。
糖尿病大大加重癌症风险，尤其是女性！
还是我们文章开头谈到的那份研究，它不仅进一步确认了糖尿病与癌症的关系，还揭开了其中的性别差异——同为糖尿病患者，女性更危险！
研究人员回顾分析了来自美国、中国、日本、澳大利亚、英国等地47项研究、涉及2000万人群的数据（算是覆盖全球大多数地区的大大大数据了），最后发现：
1.相比无糖尿病人群，女性糖尿病患者的癌症风险升高了27%，男性风险升高了19%；
2.总的来说，女性糖尿病患者患任何癌症的几率比男性高出6%；
3.有几种癌症对女性糖尿病患者尤其“不友好”，（与男性糖尿病患者相比）肾癌（风险高出11%）、口腔癌（风险高出13%）、胃癌（风险高出14%）和白血病（风险高出15%）。
4.唯一一种“偏爱”男性的癌症是肝癌，与女性糖尿病患者相比风险高出12%。
为什么如此多癌症都重女轻男？
“这其中应该有很多原因。”研究人员表示，包括女性的糖尿病前期症状（空腹血糖受损、葡萄糖耐量减退）平均比男性长2年。
另外，“从历史上看，我们知道，女性在首次出现糖尿病症状时，也往往得不到充分的治疗，也没有像男性那样接受同等水平的药物治疗。所有这些都可以在一定程度上解释为什么女性患癌症的风险更大。”
在过去30年里，全球糖尿病患者的数量增加了一倍。即使糖尿病对癌症只有轻微的影响，在人群中造成的危害程度也是可想而知的。
所以啊，既然二甲双胍还不能真正拿来防癌，那我们还是糖少吃点、脚多动点，管住血糖，别让它乱来！
参考文献：
1.Pearson-Stuttard J, Zhou B, Kontis V, et al. Worldwide burden of cancer attributable to diabetes and high body-mass index: a comparative risk assessment[J]. Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.
2.GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators (2016) Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 388:1459–1544
3.Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM et al (2017) Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the global burden of disease study. JAMA Oncol 3:524–548
4.IDF 全球糖尿病概览，第八版.2017年
5.DOI https://doi.org/10.1038/s41586-018-0350-5
6.DOI https://doi.org/10.1007/s00125-018-4664-5